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什么是临床暂停（Clinical Holds）
临床暂停（Clinical Holds）指的是药物开发商在递交提交研究性新药（IND，investigational new drug）之后，FDA向IND申请的发起人发出的命令，以延迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。IND申请的全部或部分研究可能会被搁置。
通常来说，在药物开发商提交IND申请后，FDA有30天的时间审查该申请，以确保研究参与者不会遭受不合理的风险，并且该临床研究能够匹配其既定目标。如果对临床研究的设计和安全性、非临床研究的安全性、拟议的治疗产品的质量存在难以解决的问题，或者无法进行临床研究，FDA可能会根据GCP指南和行业标准，发出临床暂停令。
当一项拟议的研究被搁置时，受试者可能不会被给予研究药物。而当一项正在进行的研究被勒令临床暂停时，研究者不得再招募新受试者参加研究并给予研究药物；已经在临床研究中的受试者需要停止接受该药物治疗，除非FDA出于患者安全的考虑的情况下特别允许继续治疗。
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临床暂停数据
临床暂停可以发生在IND递交之后的任何阶段，尽管大多数情况下发生在IND申请提交而临床研究尚未开始的情况。例如CDER在2013财年收到了1410个IND，其中125个（8.9%）在初始提交后的前30天内遭到临床暂停。在搁置的IND中，超过一半在首次暂停后的第一年内得到解封。其中CMC是主因，其次是临床原因，然后是毒理学原因。[1]
2017财年数据表示，FDA发出了540份临床暂停的结果，其中包括360份完整临床暂停信和180份部分临床暂停信。从2010财年到2012财年，部分和完全临床暂停都有所下降。但从2014财年到2017财年，两者的总数增加了35.67%，从398件（275件完全临床暂停和123件部分临床暂停）增加到540件（ 360完整和180部分）。2010到2017财年的完全和部分临床暂停数据如 图1所示。 [2]
图1. 2010至2017财年FDA签发的完全和部分临床暂停信。（图片来源：Pink Sheet Pharma Intelligence）
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临床暂停案例
诸如基因治疗和细胞治疗这样的先进治疗领域，经常会面临临床暂停的问题。FDA的临床暂停从2021年开始就展示了对于先进疗法的增加趋势。要知道细胞和基因治疗的临床暂停约占2021年所有临床暂停的40%，而这些先进疗法的临床比例远远小于40%。分析指出，约有50%到60%的临床暂停最终被解除，其中肿瘤学和血液学的恢复率最高，而神经学和传染病学的恢复率最低。总体而言，自2010年以来，肿瘤学占所有临床暂停的一半。
● 2019年底，由于安全问题，美国食品和药物管理局（FDA）暂停了鞘内给药Zolgensma的部分临床试验，影响了正在进行的STRONG试验的高剂量队列的注册，该试验旨在促进基因疗法在老年脊髓性肌萎缩症患者中的使用。Zolgensma 是诺华的子公司AveXis耗资数百万美元用于治疗脊髓性肌萎缩症的基因疗法。
FDA之所以做出这个决定，是因为AveXis在临床前研究中发现一个小问题所导致的。AveXis的动物实验发现了背根神经节（DRG，dorsal root ganglia） 单核细胞炎症，有时伴有神经元细胞体退化或丢失。诺华在其提交的文件中表示，这在临床上意味着什么尚不清楚，这种现象在之前的 Zolgensma 动物研究中并未发现。
● 由于两名患者在试验中死亡， FDA在2019年对Xencor的I期急性髓性白血病研究 （XmAb14045抗体）进行了部分临床暂停。Xencor表示，FDA是根据他们最近提交的安全报告而做出了暂停部分临床试验的决定。该公司在两名可能与 XmAb14045 相关的患者死亡后发送了该报告。
● FDA上个月底刚刚取消了对于日本Astellas公司的迟发性庞贝病 （LOPD）的临床暂停令，开发商对这一结果苦苦等待了七个月。FDA当初的临床暂停，是基于AT845这个基因疗法的临床试验中，出现了试药者患上了周围神经病变而做出的。
庞贝病是一种罕见的、严重的常染色体隐性遗传代谢病，其特征是进行性肌肉退化。目前，唯一获得批准的Pompe治疗方法是酶替代疗法（ERT），这是一种每两周输注一次的慢性治疗方法，完全依赖于组织从血浆中吸收GAA。而AT845代表的先进疗法，可能为LOPD患者带来更有效和方便的治疗。FDA对Astellas解禁的行为，为实现这个愿景提供了可能。
小分子药物同样可以触发FDA的临床暂停。2022年12月初，FDA以几点为由全面暂停了Inhibikase Therapeutics的帕金森病和多系统萎缩的II期临床研究：Abelson 酪氨酸激酶（Abl）抑制剂。FDA要求进一步评估200 mg剂量的现有安全性和药代动力学数据，更好地了解该试验将如何监测检测可能影响试验参与者视力的不良事件（AE）的可能性，以及需要向研究人员和患者披露临床和安全措施相关的重要补充，包括潜在的视力风险。
仅仅在不到两个月后的2023年1月底，FDA便对这一临床暂停进行了解禁。这一决定是根据 Inhibikase 2022年12月底发布完全反应和修正案，以及2023年1月20日，就研究中的眼科监测和对研究者手册的各种修改做出的进一步承诺。
FDA要求开发商在未来的临床试验中，需要在对帕金森病患者给药之前，从先前的第一阶段研究中测量6名健康个体的200 mg剂量的安全性和稳态PK曲线；50和100 mg组的受试者将立即恢复给药。从这个案例可以看出，开发商对于FDA临床暂停根本原因的快速和精准反应，对于挽救项目的重要性。同样可以看出，临床暂停令的解禁是有条件的。
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临床暂停的主要原因
前文曾经提及，在分析2013财年的临床暂停时发现，CMC、临床设计和毒理是导致FDA决定临床暂停的三大主因[3] ：
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产品质量/CMC 信息
● 缺乏或不充分的制造工艺或产品描述信息；
● 批次的分析信息 （batch analysis）缺失或不足；
● 潜在危害健康的杂质；
● 缺乏临床批次药物的稳定性数据。
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药理学和毒理学信息
● 缺少动物研究或支持信息来支持预期的药物暴露 （剂量、给药途径、持续时间）；
● 非GLP毒理学研究质量低劣。
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临床方案
● 缺乏临床前安全数据；
● 安全评估资料不足；
● 临床招募资格标准缺陷；
● 初始剂量的支持信息不足；
● 给健康的试药者或临床患者带来超出研究范围的风险；
● 安全监测没有包括临床前研究期间发现的安全问题。
FDA将临床暂停的原因按照临床阶段做了归类 [4]：
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拟议或正在进行临床I期暂停理由
● 人类受试者暴露于不合理的重大疾病或伤害风险；
● IND中指定的临床研究人员因其科学培训和经验，不具备资质进行涉及IND 研究；
● 调查员手册具有误导性、错误或不完整；
● IND申请不包含足够的风险评估；
● IND申请涉及危及生命疾病的药物，而且该疾病同时影响男性和女性，但因生殖毒性风险 （即影响生殖器官）或发育毒性（即影响潜在的后代），而将具有生殖能力的男性或女性排除在临床资格之外。但此临床暂停标准不适用于以下情况：(1) 拟议的研究仅与一种性别有关；(2) 拟议的研究面对健康的受试者；(3) 另一项使用相同产品的研究，没有排除具有生殖能力的受试者，这样的研究正在同时进行、或已经进行或即将进行 。
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对拟议或正在进行的 II 期或III期临床研究的暂停理由
● 上述关于I期任何暂停情况同样使用与II, III期临床暂停；
● 调查计划或协议在设计上存在明显缺陷，无法满足其既定目标。
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对扩展使用（expanded access）协议实施的临床暂停的理由
● 不满足开始扩展使用的相关标准；
● 扩展使用IND申请不符合扩展使用的要求。
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抛开临床研究阶段的分类标准不看，临床设计不充分和临床研究控制不佳所导致的暂停的理由
● 适用于I, II, III期暂停的全部理由；
● 设计不充分且控制不良好的研究阻碍了试药者的招募，参加临床研究，或以其他方式干扰临床研究；
● 研究药物的数量不足；
● 该药物已经在一项或多项充分且控制良好的调查中进行了研究，这些调查强烈表明该药物缺乏有效性；
● 另一种在研或批准药物用于相同适应症，并可用于相同患者人群，已显示出更好的潜在“益处/风险平衡”；
● 该药物已获得针对相同患者人群的相同适应症的上市许可；
● 研究的申办者没有积极尽职地寻求研究药物的上市许可；
● FDA专员确定临床研究不符合公共利益。
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临床暂停的程序[3]
当FDA发现临床研究的潜在问题时，除非患者面临直接和严重的风险，否则FDA通常将在发出临床暂停令之前就与IND申请者进行讨论，以试图解决这些问题。临床暂停令通常由负责审查IND申请的审查部门的部门主管或代表其给出。他可以通过电话、其他快速通信方式或书面形式发出临床暂停令。在FDA做出临床暂停令30日内，他们将向申请人发出该决定的书面解释，简要解释实施临床暂停的依据。
IND申请发起人应以书面回应FDA引用的缺陷，并在单独提交的文件中提交对临床暂停信中的问题的完整答复。一旦收到对所有临床暂停缺陷的完整回复，FDA将在30个日历日内审查提交的申请，并确定申请人对临床暂停的回复是否令人满意。在FDA（通常是部门主管或其指定人员）通知申请人临床研究可以继续进行后，他们可以恢复该临床研究。
在FDA通知申请人已解除临床暂停之前，IND申请人不得继续进行已实施临床暂停的临床试验。如果IND申请人不同意临床暂停的理由，申请人可以通过监察员，并根据争议解决程序，要求重新考虑该决定。如果IND申请涵盖的所有研究，在临床上搁置1年或更长时间，则FDA可能会考虑将该IND申请置于非活动状态。
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避免临床暂停的建议
为了降低临床暂停的机率和影响，可以从以下5个角度优化临床设计和IND申请[5] ：
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选择合适的毒理学动物模型
非临床安全性研究需要足够全面，以评估人体研究性治疗。特别是非临床毒理学研究很重要，这些研究的持续时间，尤其是重复剂量，将取决于临床I期的拟议用药持续时间。
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记录并验证制造工艺
验证制造工艺不会引入风险，这对于临床的批准至关重要，包括可能已知致癌、致突变或具有结构警报问题的杂质。
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在知情同意书 (ICF) 中记录对安全的合理期望
虽然FDA并不要求将知情同意书（ICF, informed consent form）作为每个 IND 的一部分，但他们可能会要求为某些高风险研究人群或治疗领域（例如儿科、充血性心力衰竭和肿瘤学）提供一份知情同意书。在这些情况下，未能向受试者提前发出警告可能是一个非常严重的问题，使发起人承担法律责任。在提交IND时准备好知情同意书，可以避免在FDA意外要求的局面下仓皇准备ICF的紧迫性。
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聘请合适的专家来了解所有潜在风险
新兴的生物技术和专业制药公司通常没有配备所有学科（药理学、毒理学、制造、监管和临床）的主题专家来打造一份强大的IND。在这种无法兼顾的情况下，与具有跨职能的监管顾问合作，了解哪些限制可能会给FDA带来危险信号，可能会实现事半功倍的效果。
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编写良好的文档
准备IND的挑战，在于使用正确的数据来传递正确的信息。经验丰富的medical writers擅长组织信息和突出关键信息，以便提高FDA的批准可能性。
参考文献：
[1] Lapteva, L. et al. Investigational New Drug applications: a 1-year pilot study on rates and reasons for clinical hold. Journal of Investigative Medicine 2016;64:376-382.
[2] Sandburg, B. US FDA Tweaks IND Clinical Hold Policy As Number Of Holds Rises. Pink Sheet. 01, 03, 2018.
[3] Tran, T. What is an IND? What is a Clinical Hold? Why Do Clinical Holds Happen? Drug Hunter. 24, 04, 2022.
[4] IND Application Procedures: Clinical Hold. FDA. 09, 10, 2015.
[5] Soas, A. 5 Tips to Avoid an IND Clinical Hold: Regulatory Guidance and Insights. Premier Research. 12, 10, 2020.
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